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肝素:什么,华法林是神药?那我呢?

文章来源:科学大院  |  发布时间:2017-12-21  |  作者:林丽莎  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

 听说抗凝药家族的华法林老弟被封为神药了,因为最近回顾性研究发现其可能具有抗癌作用,肝素表示不服气。 

 

  故此邀我写写它在医学和科研上光辉烈烈的成长史,于是有了下文。 

   

  1. 传奇的出现 

  要说华法林的发现具有戏剧性,那肝素的出现就算是个传奇了。 

  肝素发现于1910年代,当时约翰·霍普金斯医院的医学生Jay McLean在W. H. Howell教授指导下,试图在组织提取物中寻找促凝物质,却发现有一种肝脏提取物不但不促凝,反而有抗凝作用(阻止血液凝固),一旦得到和预期相反的结果,像多数科研人员一样,Jay McLean的第一反应是实验有问题!  

 

  但重复实验证明,肝脏提取物中确实存在一种强力抗凝物质!W. H. Howell干脆把这种物质命名为肝素,因为他以为肝素只存在于肝脏。 

  早期,由于来源受限,肝素价格昂贵,仅用于实验。直到1937年,科学家才发现肝素在动物肺脏的含量比肝脏还多,随后才能大规模生产肝素。次年,第一项肝素预防深静脉血栓的临床试验便顺势开展了,结果显示其能有效预防血栓形成。于是,在被发现20多年后,肝素成为临床上常用的抗凝药。 

  而此时,华法林还没诞生呢,它原本藏在腐烂的三叶草中,使牲畜患上三叶草病,血流不止。1920年代,为了研究病因,加拿大兽医Frank Schofield让倒霉的兔子分别吃新鲜和发霉的牧草;经过漫长的研究,直到二十世纪40年代,华法林才被分离、鉴定及合成;随后,它当了几年老鼠药,在50年代渐渐进入临床。 

 

  肝素()和华法林()的化学结构 

  2. 强大的抗凝药 

  有意思的是,在1950年代末,相关研究才刚刚构建起凝血级联反应的雏形,至于抗凝机制,尚未有任何进展。所以那时肝素和华法林的药理机制都是未知的,人们根本不知道它们抑制了凝血途径中的什么因子,只知道它们的抗凝效果立竿见影。 

  说起来,也是它们适逢其时了,因为那时的FDA成立才四十余年,还不够完善,允许它们在这样的情况下通过,应用于临床。 

  后来的研究表明,肝素的抗凝机理主要是能成千倍地提高体内抗凝血酶(AT, antithrombin)的活性。 

  AT属于丝氨酸蛋白酶家族,望文生义地看也就是可以抑制属于丝氨酸蛋白酶的凝血因子(如凝血酶、FXFIX),但是出于机体的自我保护机制(一旦受伤,需要有效止血防止失血过多),体内的AT活性很弱,需要肝素的辅助才能表现出强大的抗凝作用。 

  然而,对于少数体内不含抗凝血酶的不幸患者,肝素就爱莫能助了。而华法林的抗凝机理是拮抗维生素K(凝血因子的谷氨酸羧基化反应需要其参与),从而抑制依赖维生素K的功能性凝血因子的合成,对已合成或已活化的凝血因子没有抑制效力,因此急性抗凝的时候还是得肝素大哥出马。 

 

 

  临床上两大类抗凝药物:肝素和华法林 

  临床上,肝素类药物广泛应用于防治血栓类疾病、弥散性血管内凝血及体外抗凝。 

  由于肝素是大分子多糖,口服吸收效果差,因此通过静脉或皮下注射给药,这样一来就只需要较短的吸收时间,真是名副其实的一针见效了,所以可用于急性抗凝;而华法林小分子化合物,可经口服给药,服药90分钟后,血浆药物浓度才达最高值,而真正起效更是需要数天,较适于长期给药。这是因为它主要通过减少功能性凝血因子的合成,等服药前体内已有的凝血因子耗竭后,才能在体内起抗凝效果,而凝血酶原(凝血级联反应下游的重要凝血因子)的半衰期为72小时。 

  华法林可以口服用药当然比肝素用起来更方便了,病人就不需要去医院打针(或者学习自己打针)了。然而,口服也有潜在隐患,一不小心,吃下去的食物就和药物产生协同或拮抗效应了,使药效比预期更强或更弱。 

  当然了,凡事要适可而止,抗凝作用也不例外,因此使用肝素还得遵医嘱,尽量避免出血的副作用。而正是因为肝素和华法林一快一慢,各有优缺点,在临床上,它们也常常双剑合璧配合起来对付血栓(风险)。例如,在华法林给药后尚未起效的时间段里,先注射肝素抗凝,等华法林发挥药效时,肝素便功成身退。 

  3. 青出于蓝胜于蓝 

  1970年代,Edward Johnson研究葡萄聚糖分子量与临床性能的关系,既然肝素也一样是异质物(多成分、不均匀物质),他决定对肝素进行相似的研究,于是用凝胶过滤的方法分出来分子量较低的成分——低分子量肝素。 

  七十年代末期,一些医药公司开始对此研究感兴趣,法国Choay公司(后来并入Sanofi) 用同样的方法分离得到分子量为6kD的成分(约为肝素平均分子量的1/3)。然而这种方法浪费了三分之二的肝素,为了提高低分子量肝素的产率,其他厂家随后用不同方式(避免专利纠纷)降解肝素,得到了多种产品。 

 

  肝素降解为低分子量肝素示意图 

  目前较常用的低分子量肝素有依诺肝素、那屈肝素、亭扎肝素和达肝素钠等,相比于肝素,其抗血栓活性更优,具体表现在生物利用度高,半衰期长,抗凝效果可以预测无需实验室监测,出血副作用小等,故其适应症也较广。再后来人工合成的磺达肝癸钠戊糖则起效更迅速,作用更持久,安全性也更佳。 

  4. 更多活性被研究 

  早在1979年,Jaques就报道了肝素的抗凝以外的作用,当时主要关注其对炎症反应的调节。此后,越来越多的研究发现肝素可结合炎症相关因子,如细胞因子、生长因子、粘附因子、细胞毒性肽和组织降解酶等。相比于华法林最近的回顾性研究新发现,肝素的这些功能已有大量临床前或临床研究了。 

 

  肝素是个多面手,有很多活性,是个经典的天然产物药物 

  动物实验发现,肝素给药对肺部炎症、腹腔炎症、支气管过敏反应和缺血-再灌注损伤模型等具有保护作用。此外,临床上也发现,在一定剂量下,肝素对哮喘、鼻炎和炎症性肠病等具有疗效,且无出血副作用。但为了安全起见,人们还是希望找到能特异性抗炎的肝素序列,避免对止血功能不必要的干扰。 

  临床上也将肝素用于癌症患者预防静脉栓塞性疾病,并发现其可提高存活率,可能存在不依赖于抗凝的保护机制,如抑制乙酰肝素酶和选择素等,从而抗肿瘤转移。 

 

  结语 

  肝素自发现以来,在应用和基础研究上都取得了巨大进步。但除了肝素和华法林这两大类外,还有许多后来研发或有待研发的更安全有效的抗凝药。科学研究是不断更新、进步的过程,路漫漫其修远兮。 

  参考资料 

  1. R Lever, B Mulloy, CP Page, Heparin - A Century of Progress [M],Springer Berlin, 2012, 207 (5) 

  2. E Gonzalez, HB Moore, EE Moore,  Trauma Induced Coagulopathy [M], Springer International Publishing , 2016 

  3. H Katherine, L Michael, HO Sean, Anticoagulation drug therapy: a review [L], West J Emerg Med, 2015: 16(1) p11-17 

  4. 李沐梓:华法林的应用中,你需要注意这些问题,医学界心血管频道,链接:http://mp.weixin.qq.com/s/eePx-NDzVe8mK9bXspsOfQ 

  5. 孙学军:曾经的灭鼠药,不仅能预防心脏病,也是抗癌神药,科学网,链接:http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=41174&do=blog&id=1084325 


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