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科研进展

FG化学及其抑制F.Xase活性的构效关系研究进展

文章来源:植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室  |  发布时间:2018-09-11  |  作者:许建萍  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

  岩藻糖化糖胺聚糖(Fucosylated glycosaminoglycan, FG)一种结构特殊的含岩藻糖(α-L-fucose, Fuc)侧链的糖胺聚糖衍生物,目前仅见于棘皮动物。天然FG具有广泛的药理活性和复杂的化学结构。赵金华研究组前期研究显示,适当解聚的FG以及纯化的FG寡糖具有强效和选择性地抑制内源性凝血因子X(FXase)活性,可保持强效的抗凝抗血栓活性,而出血倾向显著降低(Zhao LY et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112: 8284-8289)。由于FG化学结构复杂,不同来源的天然FG的确切结构(特别是侧链Fuc的存在形式)存疑问,且其解聚产物或寡糖抑制FXase活性的构效关系尚需进一步阐明。 

  近期,天然产物药理学与新药创制团队尹荣华博士等采用该研究团队此前建立的选择性断裂FG糖苷键的β-消除解聚法(Gao N et al. Carbohyd Polym. 2015,127: 427-437)研究B. argus (蛇目白尼参)来源的BaFGβ-消除法所得解聚产物的非还原端存在不饱和己糖醛酸(ΔU),具有232nm处最大紫外吸收(λmax),有利于寡糖化合物的分析和纯化。系列寡糖化合物的分离纯化和结构解析显示,全部纯化寡糖化合物中的Fuc均以单糖形式(主要为Fuc3S4S)存在,且均以α-1,3-糖苷键连接于主链葡萄糖醛酸基(β-D-Glucuronic acid, GlcA)。基于系列寡糖化合物的结构解析和“bottom up”逻辑思路,原型BaFG的确切结构得以清晰呈现:其主链由GlcA乙酰氨基半乳糖-4,6-二硫酸酯(GalNAc4S6S)通过β1,4β1,3糖苷键交替连接形成3,4-硫酸酯化的Fuc以单糖形式连接于主链GlcA3位。 

  纯化寡糖的构效关系研究显示,BaFG八糖可强效抑制内源性FXase。与此前报道的强效抑制内源性FXase的最小结构片段FG九糖相比,BaFG八糖不含还原端的脱水塔罗糖醇(2,5-anhydro-D-talitol, anTal-ol),可见FG九糖所含anTal-ol并非强效抑制内源性FXase的必须基团。此外发现,Fuc的硫酸化形式可影响寡糖抑制FXase的活性强度,例如,含Fuc2S4S的八糖活性强于含Fuc3S4S的八糖。 

  上述研究成果发表于该领域经典期刊Journal of Biological Chemistry (Yin RH et al. J Biol Chem. 293, 14089-14099)相关的FG化学及构效关系的新近研究成果还发表于European Journal of Medicinal Chemistry (Shang FN, Gao N, et al. Eur J Med Chem. 148, 423-435; Xu L, Gao N, et al. Eur J Med Chem. 154, 133-143.) 

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Purified oligosaccharides from depolymerized FG  

  

Anti-FXase activities of oligosaccharides  

    (责任编辑:李雪) 


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