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科研进展

昆明植物所完成普通拟杆菌脂多糖十三糖的首次化学全合成

文章来源:植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室  |  发布时间:2023-03-14  |  作者:肖国志人才组  |  浏览次数:  |  【打印】 【关闭

 

  炎症性肠病是由免疫系统对肠道微生物群的功能障碍引起的胃肠道疾病,具有长期的组织炎症。炎症性肠病有两种类型的特发性肠道疾病,即溃疡性结肠炎和克罗恩病,其特征通常为腹痛,腹泻,疲劳,体重减轻和直肠出血。这两种疾病都有巨大的发病率,在某些情况下,可能导致危及生命的并发症,如结肠癌。目前人类炎症性肠病的治疗通常依赖于免疫抑制,这需要炎症性肠病患者的密集医疗干预,不仅导致主要的医疗保健,而且导致日益增长的经济挑战。因此,开发新的和低价格的炎症性肠病治疗药物仍然很重要。 

  来源于普通拟杆菌 Bacteroides vulgatus)的脂多糖(Lipopolysaccharides)是治疗炎症性肠病的有趣靶点。2020年,意大利科学家Lorenzo教授和Molinaro教授等人确证了普通拟杆菌脂多糖的完整结构。它包括通常的三个部分:O-抗原多糖,核心寡糖和类脂A。以往的脂多糖的核心寡糖往往含两个3-脱氧-D-甘露-2-酮糖酸(Kdo庚糖。有趣的是,现在发现的普通拟杆菌脂多糖没有庚糖部分,只含有一个O-4位磷酸化的Kdo。另外,免疫活性研究表明:含有一到三个O-抗原二糖重复单元的脂多糖具有有趣的抗炎活性,并且涉及骨髓分化蛋白-2MD-2/Toll样受体4-TLR4)和TLR2-协同介导的信号通路。 

  由于区域选择性和立体选择性的问题,传统的糖的合成往往是耗时的和繁琐的过程。最近几十年,糖的合成已经取得了显著的进展。但是,如何高效制备长的、分支的和复杂的糖链依然是一个挑战性的问题。 

  中国科学院昆明植物研究所天然产物合成化学团队肖国志人才组主要从以下两方面开展糖化学合成研究工作:(1)发展糖化学合成的新方法和新策略;(2)对具有重要生物活性的糖类天然产物进行化学合成和生物活性研究。 

  近年来,肖国志人才组应用基于糖基邻1-苯基烯基苯甲酸酯糖苷化反应与正交一锅糖苷化反应策略和融合试剂调控与远程参与的立体选择糖苷化反应策略实现了一系列重要生理活性的糖类和核苷类天然产物的高效合成,包括:具有强效抗糖尿病作用的番石榴GP90-1B 19糖(Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7576);具有免疫活性霍山石斛多糖HPS-1B23 11糖和具有抗癌活性龙眼多糖LPS1 30糖(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 12597);具有抗肿瘤活性大杯香菇多糖LGPS-1 14糖(Chem. Sci. 2022, 13, 7755);具有抗结核病活性的核苷抗生素CapuramycinChem. Sci. 2021, 12, 5143具有强抗氧化活性的蛹虫草多糖P70-1 13糖(Org. Lett. 2022, 24, 7950)和核苷类药物卡培他滨,加洛他滨和去氧氟尿苷(Nat. Commun. 2020, 11, 405)等等。 

  

  最近,肖国志人才组进一步采用基于糖基PVB的正交一锅糖苷化反应策略,实现了普通拟杆菌脂多糖十三糖的首次化学合成。该策略不仅加速了合成,而且也避免了基于硫苷的一锅糖苷化反应所潜在的问题。同时,该合成路线还具有以下亮点:(1)采用二叔丁基硅基导向的糖苷化反应高立体选择性构建α-Kdo糖苷键;(2)采用酰基的远程参与效应高立体选择性构建α-岩藻糖糖苷键;(3)采用氢键介导的苷元递送策略立体选择性的构建β-甘露糖糖苷键;(4)策略性地使用正交保护基和正交一锅糖苷化反应实现寡糖的高效合成;(5)汇聚式的【1+6+6】正交一锅糖苷化反应高效合成目标分子十三糖。 

  该研究成果以Modular Synthesis of a Tridecasaccharide Motif of Bacteroides vulgatus Lipopolysaccharides against Inflammatory Bowel Diseases through an Orthogonal One-Pot Glycosylation Strategy为题,发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202301351。该工作的第一作者为张云琴博士,通讯者为肖国志研究员。相关工作得到了中国科学院青年项目,特别研究助理项目,博士后面上项目和植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室自主课题等的大力资助。 

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(责任编辑:李雪)

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